Terapias antiinflamatorias de la IRT

En las terapias IRT del Hospital Oasis of Hope se emplean tres medicamentos antiinflamatorios, cada uno de los cuales ha sido prescrito durante décadas: salsalato, disulfiram y diclofenaco. Estos medicamentos se utilizan para inhibir a proteínas que en muchos cánceres promueven su crecimiento y diseminación, al tiempo que inducen una resistencia a la quimioterapia o a la radioterapia.

Factores proinflamatorios

Uno de los objetivos es inhibir a un factor nuclear llamado kappaB (NF-kappaB). Este complejo proteínico regula la síntesis de cierto número de proteínas que se enlazan al ADN en el núcleo celular. En una alta proporción de cánceres avanzados, el NF-kappaB se activa de manera continua o, bien, rápidamente en respuesta a la quimioterapia.1-5 Uno de los papeles más importantes del NF-kappaB es estimular la producción de varias proteínas que actúan de diversas maneras para prevenir el proceso de apoptosis, el proceso de "suicidio celular" que es el modo más común en el que los medicamentos anticancerígenos citotóxicos destruyen las células cancerosas.6 Además, el NF-kappaB también aumenta la producción de una proteína de membrana de "resistencia a múltiples medicamentos" que actúa "bombeando" varios agentes citotóxicos, incluyendo muchos de los usados en la quimioterapia, fuera de las células.7 Por estas razones, la activación de NF-kappaB, bien sea crónica o disparada por la quimioterapia, tiende a proteger a las células cancerosas durante la quimioterapia. A la inversa, muchos estudios muestran que los inhibidores de la actividad del NF-kappaB pueden volver mucho más sensibles a la quimioterapia o a la radiación a las células cancerosas resistentes.

La activación crónica del NF-kappaB también origina que los cánceres actúen más agresivamente. Esto refleja una mayor producción de "factores angiogénicos" que promueven el desarrollo de los nuevos vasos sanguíneos requeridos para el crecimiento del cáncer, una mayor producción de enzimas proteolíticas que habilitan a las células cancerosas para penetrar y emigrar a través de los tejidos, y una producción mayor de ciertos factores que propician la rápida multiplicación celular.12 El punto central es que los cánceres que han desarrollado una alta actividad de NF-kappaB tienden a diseminarse más rápida y agresivamente y son más difíciles de erradicar.

Otra proteína proinflamatoria cancerosa que las IRTs de Oasis inhiben es la ciclooxigenasa-2, más conocida como cox-2. La cox-2 es una enzima que genera un grupo de compuestos similares a las hormonas, conocido como prostanoides, muchos de los cuales son inflamatorios y propician el dolor. Por esta razón, los inhibidores de cox-2 con frecuencia se usan para tratar las condiciones inflamatorias. Sin embargo, muchos cánceres también muestran una actividad elevada de cox-2.13 Algunos de los prostanoides que la cox-2 produce tienen actividad de factor de crecimiento,14 el cual promueve el aumento de la proliferación del cáncer y lo hace más difícil de destruir. Por otro lado, algunos prostanoides tienen una actividad inmunosupresora local, que disminuye la efectividad de las células inmunes para atacar al tumor.

Debe tomarse en consideración que tanto el NF-kappaB como el cox-2 desempeñan un papel directo en la angiogénesis. La activación de estas proteínas ocurre en las células endoteliales durante el proceso angiogénico que se requiere para una producción eficiente de nuevos vasos sanguíneos. Por lo tanto, la inhibición de estas proteínas tiene el potencial de suprimir la angiogénesis atacando la función de la célula endotelial.

Como si el NF-kappaB no fuera lo suficientemente peligroso para los pacientes de cáncer, se sabe que este factor es un mediador clave de la pérdida de la proteína muscular asociada con la caquexia del cáncer.24 En consecuencia, la inhibición efectiva de NF-kappaB puede ayudar a los pacientes cancerosos a preservar su masa muscular.

Salsalato

Afortunadamente, existen varios medicamentos que inhiben la actividad del NF-kappaB o de cox-2. Uno de estos es el ácido salicílico, un compuesto natural presente en la corteza del sauce blanco que se ha empleado durante muchas décadas para tratar padecimientos como la artritis reumatoide. A fines del siglo XIX, químicos alemanes sintetizaron por primera vez la aspirina (ácido acetilsalicílico), al añadir un grupo acetil al ácido salicílico. El ácido salicílico, como la aspirina, inhibe la cox-2, pero su actividad a este respecto es muy débil y reversible, razón por la cual el ácido salicílico no produce los peligrosos efectos colaterales que algunas veces se observan en el uso crónico de la aspirina o medicamentos relacionados, tales como úlceras estomacales que sangran, o daño al riñón. Ahora se sabe que los efectos antiinflamatorios de las altas dosis de ácido salicílico reflejan una inhibición de la activación de NF-kappaB. El ácido salicílico se enlaza e inhibe una enzima que por lo general se requiere para activar al NF-kappaB.

Aunque hay una fiebre en las compañías farmacéuticas por desarrollar nuevos y costosos inhibidores de NF-kappaB, pocos científicos en el campo de la medicina han considerado la posibilidad de utilizar el salicilato, que cuesta poco, en la terapia del cáncer.30 Sin embargo, investigaciones recientes establecen la actividad antiangiogénica del salicilato y su propensión a retrasar el cáncer. En Oasis of Hope creemos que el ácido salicílico tiene un considerable potencial para utilizarse en la terapia del cáncer, ya que refuerza la eficacia de la quimioterapia en determinados casos, retrasa el crecimiento y la diseminación del cáncer durante la terapia en casa, y disminuye o previene que avance la degeneración del músculo caquéxico.

Existen varias presentaciones farmacéuticas de ácido salicílico, pero optamos por utilizar salsalato, un compuesto que se descompone en el tracto intestinal para liberar el ácido salicílico, el cual se absorbe entonces.33 El salsalato tiene menos probabilidades de inducir irritación gástrica que otras formas de ácido salicílico sí causan. Se creó en Japón hace aproximadamente cincuenta años y se emplea desde entonces para tratar padecimientos inflamatorios. El salsalato no produce toxicidad peligrosa si se utiliza según las indicaciones. Sin embargo, las dosis efectivas óptimas pueden producir una disfunción reversible en el oído —tinnitus, un zumbido en los oídos— y una ligera pérdida de la audición.34 Por fortuna, estos problemas se resuelven tan pronto como se deja de usar el salsalato y no se produce ningún daño permanente. Para el paciente sensible en quien los efectos colaterales son severos, una reducción en la dosis soluciona el problema. Es necesario usar las dosis altas para lograr una efectiva inhibición de NF-kappaB.

Disulfiram

Otro medicamento con un potencial para inhibir NF-KappaB es el disulfiram, medicamento más comúnmente conocido como Antabuse, que fue formulado hace muchos años para ayudar a los alcohólicos a abstenerse de beber. Si ingieren alcohol y Antabuse se enferman, porque aumentan los niveles en sangre del acetaldehído el metabolito del alcohol. En años más recientes, se ha descubierto que el disulfiram inhibe los componentes celulares conocidos como proteasomas.35, 36 Los proteasomas degradan proteínas celulares que han sido específicamente señaladas para la degradación. Desempeñan un papel crucial en la activación de NF-KappaB al degradar una proteína que inhibe esta activación. Por esta razón, la inhibición de los proteasomas por lo general disminuye la actividad de NF-Kappa B.37 Estudios recientes muestran que el disulfiram y compuestos relacionados que contienen sulfuro inhiben los proteasomas y de ese modo suprimen la actividad de NF-KappaB en las células cancerosas. Esto las vuelve menos agresivas y más susceptibles a ser erradicadas.36 En dosis clínicas usuales, el disulfiram se tolera bien siempre y cuando no se ingiera ninguna bebida alcohólica. La toxicidad que puede limitar la dosis es la posibilidad de molestias gastrointestinales.

Diclofenaco

Respecto a la cox-2, existen muchos medicamentos llamados NSAIDs que inhiben esta enzima; algunos son relativamente selectivos para cox-2, incluyendo los medicamentos Vioxx y Celebrex, de amplia difusión. En otras palabras, estos medicamentos producen un efecto menor en la otra forma de ciclooxigenasa (cox-1). La inhibición prolongada efectiva de cox-1 conduce a serias complicaciones tales como úlceras del estómago que sangran y daño al riñón. Por esa razón, las compañías farmacéuticas desarrollaron los inhibidores específicos para la cox-2 con la finalidad de prescribirlos en el tratamiento de enfermedades inflamatorias.

En lugar de recetar los nuevos y caros inhibidores específicos para la cox-2, Celebrex o Vioxx, en Oasis hemos decidido utilizar el diclofenaco, medicamento con más tiempo en el mercado. El diclofenaco tiene un espectro de actividades casi idénticas a las de Celebrex e inhibe de manera efectiva a la cox-2, en concentraciones que afectan modestamente a la cox-1, pero es menos costoso.38 Cuando se le administra en dosis clínicas estándar, el diclofenaco es más efectivo que el Vioxx para inhibir la cox-2 en el cuerpo humano.39 Si bien es cierto que se ha mostrado que el diclofenaco aumenta el riesgo de ataque al corazón, al igual que otros inhibidores de cox-2, siempre lo usamos junto con una dosis baja de aspirina para compensar este riesgo.